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聚焦PD-1/L1研究新进展,免疫疗法治疗肿瘤

来源:http://www.rxsfjx.com 作者:澳门皇冠官网-澳门皇冠844网站 时间:2019-11-09 14:13

挑战免疫肿瘤药物开发的研究人员对新型免疫治疗剂、功能性T细胞和体内肿瘤模型之间的相互作用进行建模。在介绍T细胞和免疫疗法的研究中,我们将探讨T细胞在临床前药物开发中的作用和分析。什么是T淋巴细胞T淋巴细胞属于细胞介导免疫的白细胞亚群。。其主要功能是杀死感染病毒的细胞,从而阻止病毒复制。这是通过在T细胞和靶细胞上表达的一个复杂的蛋白质网络来实现的。·这些蛋白质协调T淋巴细胞识别受感染的靶细胞,以及随后的T淋巴细胞激活。·识别是通过靶细胞呈现的病毒肽被T细胞作为外来细胞而识别。激活是通过刺激一个复杂的细胞表面网络、可溶配体以及细胞表面受体的信号分来实现。T淋巴细胞亚群及功能T细胞亚群依据细胞功能和细胞表面标记物定义。细胞表面标记物CD4突出辅助性T细胞,其作用是通过分泌广泛的细胞因子来协调免疫应答。CD8阳性细胞是杀伤性T细胞,然而调节性T调节的作用是通过表达FOXP3转录因子来抑制免疫应答。最后,记忆性T细胞负责建立长期记忆,并由此形成疫苗接种的基础。淋巴细胞还有其他亚型,每个亚型都可以协调和执行有效的细胞介导的免疫反应。癌症挟持调节系统抑制T淋巴细胞以上描述表明,T淋巴细胞似乎是抵御癌症的完美宿主防御。T淋巴细胞产生协调、效的细胞毒素反应,并且能够记住。但是,癌症仍然会发生。我们现在知道,癌症利用了许多旨在削弱免疫反应的调节系统——这就导致了目前被批准的免疫肿瘤抑制剂,针对所谓的检查点通路。(如针对PD-1,PD-L1和CTLA-4的抗体)了解新的实验疗法如何增强T淋巴细胞功能,对于癌症免疫疗法取得进展至关重要。很多临床前挑战即在于此。免疫系统完整的癌症同基因动物模型已被广泛用来阐明不同的肿瘤免疫治疗机制。临床前免疫治疗模型我们如何最好的利用这些模型?我们的目标是杀死癌症细胞,在动物研究中主要转化为%TGI。缩小肿瘤是好的目标,消除他们是好的理想,但是如何实现这个过程是另一回事儿。将免疫方面“冷”的肿瘤变“热”是一个主要目标。分析增强的癌细胞杀伤是否与T淋巴细胞激活、扩散与转移有关,并弄清哪种T淋巴细胞亚群受到了实验疗法的影响,可以帮助我们更好评估联合疗法的候选人。例如,联合两种药剂,一种增强T淋巴细胞迁移而另一种增强T淋巴细胞杀伤是值可取的。用流式细胞术监控免疫疗法PD端点与T淋巴细胞频谱对于免疫疗法的研究,这些药效的终点通常通过流式细胞术进行测定。多色的染色和圈门处理方法使得研究人员可以在肿瘤样本中描绘多种不同的细胞类型,包括完整的T淋巴细胞谱。细胞活化可以通过评估细胞因子的产生衡量,并通过分裂细胞中表达的标志物来衡量细胞增殖。为了全面评估肿瘤内的细胞群体,流式细胞术是不可替代的方法。免疫组织化学法维持空间结构但是,流式细胞法有一个弊端。为了便于分析,组织样本必须被加工成单细胞悬液。这个过程将消除样本中细胞的空间结构。因此,我们将无法分清“热”肿瘤与“冷”肿瘤,在后者当中,免疫细胞虽然存在,但是却被排斥在外。在这种情况下,利用组织学样本对肿瘤细胞的空间分布进行评估是一个好主意。免疫组织化学方法可以标记流式细胞术应用的所有的标志物,尽管没有那么高的通量产出,其优点是保持肿瘤中不同细胞群的空间导向。了解免疫系统加强免疫疗法免疫疗法是癌症治疗的间接方法;药物可以增强免疫细胞的功能,进而影响癌症。基于此,它超越%TGI,便于我们更好的了解如何在癌症免疫疗法中修复免疫系统

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PD-1免疫治疗主要通过阻断肿瘤细胞PD-1/PD-L1信号通路,让免疫系统直接杀死癌症细胞,这种免疫疗法具有针对性,能抗击多种类型的肿瘤。近年来,以PD-1为代表的免疫疗法是一种新型的抗癌疗法,有一些研究成果。

Nat Med:一次抗PD-1治疗可以预测黑色素瘤病人预后!

doi:10.1038/s41591-019-0357-y

黑色素瘤病人对抗PD-1的疗法的免疫反应在治疗后很快就会发生,3周后就可以在血液中检测到反应性T淋巴细胞。但是研究人员并不清楚这种早期的基于血液的检测是否可以代表肿瘤微环境的变化。为此,来自宾夕法尼亚大学等单位的研究人员在III/IV期黑色素瘤病人身上进行了一项新辅助抗PD-1治疗的临床试验,发现在手术前进行一次辅助性抗PD-1治疗可以预测可手术切除的黑色素瘤病人的临床治疗效果,相关研究成果于近日发表在Nature Medicine上。

在实验开始之前研究人员猜想抗PD-1治疗后3周应该可以检测到肿瘤组织中的免疫系统的恢复,因此这种响应将与无疾病生存期相关。研究人员在手术前给27名病人进行了一次抗PD-1治疗,结果所有人体内都检测到了快速、强烈的抗肿瘤反应,其中8个病人甚至经历了完全有或者主要病理学响应,他们都处于无肿瘤的状态。

Nat Med:肥胖竟可促进PD-1免疫检查点抑制剂治疗癌症

doi:10.1038/s41591-018-0221-5

在一项开创性的新研究中,来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员揭示了为什么肥胖会促进癌症生长,并同时又允许新的重磅炸弹免疫治疗药物更好地对抗相同的癌症。这些充满矛盾的发现为癌症医生在给癌症患者选择药物和其他治疗方法时提供了重要的新信息。相关研究结果于2018年11月12日在线发表在Nature Medicine期刊上。

Murphy说,“这是违反直觉的,这是因为到目前为止,我们所有的研究都已显示肥胖导致更多的与免疫治疗相关的毒性。这会引发观念变革,这是因为当我们开展个人化治疗和研究身体质量指数时,它在某些情况下可能是不好的,在某些情况下可能是有益的。”

肥胖正达到大流行水平并成为多种癌症的主要风险因素。众所周知,它会加快癌症生长,促进癌症复发并恶化生存机会。肥胖也与免疫系统受损有关。之前利用免疫刺激性免疫治疗药物开展的研究已表明在肥胖动物模型和肥胖的人中,这些药物过度刺激免疫系统并引起严重的副作用。

Cancer Res:联合靶向miR-146a和PD-1可增强抗肿瘤免疫有效治疗黑色素瘤

doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-1397

microRNA是细胞内表达的一些小的非编码RNA,能够在转录后水平调节基因表达,并在多种癌症类型中调控免疫应答反应。最近来自德国弗莱堡大学医学中心的研究人员在黑色素瘤微环境中发现了一种microRNA能够抑制抗肿瘤免疫应答,同时提出了治疗黑色素瘤的新策略。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。

在这项研究中,研究人员发现miR-146a能够作为免疫激活的负调控因子发挥类似免疫检查点分子的作用。研究表明miR-146a在黑色素瘤微环境组织中存在表达水平增加,miR-146a敲除小鼠存活更久并且相比野生型黑色素瘤荷瘤小鼠形成的转移灶更少。

Science:用于评估PD-1免疫检查点阻断疗法临床反应的通用生物标志物

靶向程序性细胞死亡蛋白-1轴的免疫疗法在多种癌症类型中引发持久的抗肿瘤反应。然而,不同癌症患者的临床反应各不相同,而且预测临床反应的生物标志物可能有助于鉴定出获得最大治疗益处的患者。经过临床验证的预测患者对抗PD-1单抗药物派姆单抗作出反应的生物标志物包括特定癌症中的PD-1配体1表达和与肿瘤类型无关的高微卫星不稳定性。

肿瘤突变负荷和T细胞炎性基因表达谱是新出现的预测派姆单抗疗效的生物标志物。PD-L1和GEP都是指示T细胞炎性肿瘤微环境的炎性生物标志物,而TMB和MSI-H是由体细胞肿瘤突变产生的肿瘤抗原性的间接评价指标。然而,这两类生物标志物之间的关系尚未得到很好的描述。

Nature:NK细胞能够显著提高PD-1免疫治疗应答率和癌症生存率

发表在Nature Medicine上的一项重量级研究中,加州大学旧金山分校(UCSF)的Matthew F Krummel教授团队发现了人类癌症患者的一个关键生物学通路,而这一通路似乎可以引发免疫系统对检查点抑制剂治疗的成功应答。研究包括人类肿瘤样本的初步观察结果,小鼠模型中的机制研究以及其他患者样本的确认,可以更好地帮助临床医生预测哪些患者自然会从这些有前途的新疗法中受益,更重要的是,还可能改变另外一部分患者的免疫应答,让更多的人从这类免疫疗法中受益。

正常情况下,T细胞中的“刹车”是为了阻止它们攻击自身组织的,但癌细胞通常会通过激活T细胞中的“刹车”来逃避免疫系统的追踪。检查点抑制剂药物通过切断这些“刹车”,则可以“唤醒”免疫系统,对癌细胞发起攻击,并成功地消除了大约20

  • 40 %的黑色素瘤和某些其他癌症类型患者的恶性肿瘤。

Nature:重磅!揭示癌细胞抑制抗肿瘤免疫反应新机制-从远处释放携带PD-L1的外泌体

doi:10.1038/s41586-018-0392-8

癌细胞并不仅仅是一群生长失去控制的细胞;为了自身的生存,它们积极地参与与免疫系统之间的斗争。能够逃避免疫系统检测是癌症的一种特征。在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现癌细胞释放生物“无人机”---在血液中循环的被称作外泌体的小囊泡,这些小囊泡携带着PD-L1蛋白,这种蛋白导致T细胞在到达肿瘤并进行战斗之前精疲力竭---来协助这种斗争。尽管这项研究主要针对转移性黑色素瘤,但是这些研究人员发现乳腺癌和肺癌也会释放携带着PD-L1的外泌体。

这项研究以一种颠覆现有观念的方式展示了癌症如何采取一种系统性方法来抑制免疫系统。此外,它还指出了一种新方法来预测哪些癌症患者会对通过破坏免疫抑制来抵抗肿瘤的抗PD1疗法作出反应,并提供一种追踪这类疗法治疗效果的方法。

Guo说,“对许多转移性黑色素瘤患者来说,免疫疗法可以挽救生命,但是大约70%的这些患者没有作出反应。这类疗法费用昂贵并且具有毒副作用,因此了解哪些患者会作出反应将是有帮助的。鉴定血液中的生物标志物可能有助于及早预测哪些患者会作出反应,以及随后可能为患者及其医生提供一种监测治疗效果的方法。”

Front Immuno:突破性研究或解释了为什么PD-1肿瘤免疫治疗事与愿违

doi:10.3389/fimmu.2018.00012

来自阿尔伯塔大学的科学家关于PD-1的研究也许解释了为什么它会发生错乱导致1型糖尿病这样的自身免疫疾病。“PD-1在近年来吸引了大量的注意力,是癌症免疫治疗的新靶标——理论就是通过关闭PD-1,就可以释放免疫系统攻击癌细胞,但是对于它如何发挥作用却没有深入的研究。”来自阿尔伯塔大学的Colin Anderson医生说道,他是阿尔伯塔糖尿病和移植研究所外科医生。

他的研究团队的第一项研究表明在胎儿或者新生儿期PD-1就可以调节免疫系统。“在我们的研究中,我们发现PD-1在T细胞经过两个不攻击机体自身健康细胞的学习阶段也是很重要的。”第一个阶段是T细胞在胸腺中被创造的时候,第二个阶段发生在它们迁移至全身的时候,会经历一个叫做外周耐受的阶段。

Cancer Res:联合阻断VEGF和PD-L1或可增强肺癌治疗效果

doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-2176

小细胞肺癌是肺部肿瘤的重要组成部分,具有恶性程度高,倍增时间短,转移早而广泛等特点,虽然对化疗等方法敏感但极易发生耐药和复发,并且这种疾病常在发展到晚期才被诊断出来,导致病人的生存受到严重限制。在过去几十年里,对小细胞肺癌发生的分子机制研究较多,提示可能存在多种基因参与小细胞肺癌的发生。如何提高对小细胞肺癌的治疗效果成为困扰医生和科学家们的一个难题,最近来自德国的研究人员发现了一种联合靶向疗法能够达到提高治疗效果的目的。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。

在这项研究中,研究人员发现在一个小细胞肺癌的小鼠模型中,抗VEGF和抗PD-L1靶向药物联合使用比单独使用抗PD-L1和抗VEGF药物具有更好的效果。接受抗PD-L1药物单独治疗的小鼠在治疗后三周出现复发,这些小鼠还伴随着肿瘤相关PD-1/TIM-3双阳性T细胞疲劳的表型。因阻断PD-L1而出现的T细胞疲劳表型在给予抗VEGF靶向治疗后得到减弱。

Nature:重磅!仅利用抗PD-1疗法就能有效治疗罕见类型的黑色素瘤

doi:10.1038/nature25187

促纤维增生性黑色素瘤是日光照射地区人群中最常见的一种罕见的亚型黑色素瘤,这类黑色素瘤通常很难治疗,因为肿瘤会对化疗产生耐受性,而且其还缺少一些常见的可靶向作用的突变,而这类突变在其它类型的黑色素瘤中比较常见。近日,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自莫非特癌症研究中心的研究人员通过研究发现,促纤维增生性黑色素瘤患者或许会对免疫激活的抗PD-1/PD-L1疗法表现更为敏感。

重新激活患者自身免疫系统来靶向作用癌细胞的药物通常会快速变革癌症疗法,派姆单抗和纳武单抗就被批准用来治疗黑色素瘤,而其它治疗性药物正在开发之中,这些药物能够阻断蛋白PD-1和PD-L1之间的相互作用,在癌症发生期间,PD-1和PD-L1能够抑制免疫系统的功能,并且促进肿瘤细胞逃离机体免疫系统的检测,进而继续快速生长;通过阻断这种相互作用,激活免疫系统的药物或许就能再度刺激免疫系统来检测并且破坏癌细胞。

Science重磅:肿瘤MMR基因缺陷可以预测PD-1抑制剂抗癌疗效

doi:10.1126/science.aan6733

直到最近,PD-1抑制剂仅仅被批准用于治疗一少部分癌症,如直肠癌等。但是一项最新的临床研究发现肿瘤的某些特定基因缺陷可以作为预测癌症病人对PD-1抑制剂免疫疗法反应程度的临床标记物。

由于临床上关于这些基因缺陷的检测非常容易进行,因此这些结果表明这些基因缺陷可以作为预测肿瘤对免疫疗法反应程度的新型护理标准,可以帮助医生更高效地找到可能对这些免疫疗法产生反应的病人。这项临床试验含有86名患12种不同癌症的病人,Dung Le等人发现免疫治疗药物派姆单抗对多种癌症都有疗效。

派姆单抗的治疗成功控制了66名病人的病情进展,甚至有18名病人的肿瘤完全消失。而这些产生响应的病人肿瘤组织中的错配修复这种基因组修复通路均存在基因缺陷。PD-1抑制剂能够增强免疫系统攻击恶性肿瘤细胞表面多种叫做肿瘤抗原的异常蛋白,这些蛋白都由于肿瘤固有的不稳定基因组而产生的并富集在肿瘤细胞表面。

免疫疗法的进展必将促进有效肿瘤治疗的进程。

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